1514年，塞利姆一世进攻了伊斯梅尔的王国，以阻止什叶派的传播进入奥斯曼领土。

在进攻前，塞利姆与伊斯梅尔互相交换了数封充满敌意的信件。

在出征对抗伊斯梅尔的途中，塞利姆屠杀了50,000名阿列维人（Alevis），视他们为奥斯曼帝国的敌人。

塞利姆一世在1514年的查尔德兰战役（Battle of Chaldiran）中击败了伊斯梅尔。

伊斯梅尔的军队更具机动性，士兵也准备得更充分，但奥斯曼军队由于其高效的现代化军队、拥有火炮、黑火药和火枪而占据优势。

伊斯梅尔在战斗中受伤，几乎被俘，塞利姆一世于9月5日凯旋进入伊朗首都大不里士（Tabriz），但并未久留。

查尔德兰战役具有历史意义：伊斯梅尔不愿接受现代火器的优势，而火炮的重要性在战役中起到了决定性作用。

战后，塞利姆提到伊斯梅尔时说道，他的对手“总是醉得神志不清，完全忽视了国家事务”。

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扩大征服——叙利亚、巴勒斯坦、埃及和阿拉伯半岛

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塞利姆一世随后征服了埃及的马穆鲁克苏丹国（Mamluk Sultanate of Egypt），先是在1516年8月24日的马尔吉达比克战役（Battle of Marj Dabiq）中击败了马穆鲁克埃及军队。

随后又在1517年1月22日的里达尼耶战役（Battle of Ridanieh）中再次击败他们。

这导致奥斯曼帝国吞并了整个苏丹国，从沙姆（Sham）的叙利亚（Syria）和巴勒斯坦（Palestine），到阿拉伯半岛的希贾兹（Hejaz）和提哈迈（Tihamah），最终包括埃及（Egypt）本身。

这使得塞利姆将奥斯曼帝国的势力扩展到此前处于埃及统治下的伊斯兰圣城麦加（Mecca）和麦地那（Medina）。

他没有自称“哈基穆哈拉迈因”（?ākimü'l-?aremeyn，意为“两圣城的统治者”），而是接受了更加虔诚的头衔“哈迪姆哈拉迈因”（?ādimü'l-?aremeyn，意为“两圣城的仆人”）。

最后一位阿拔斯王朝的哈里发穆塔瓦基勒三世（al-Mutawakkil III）当时是作为马穆鲁克政权在开罗的傀儡。

在奥斯曼帝国的征服之后，他被流放到了伊斯坦布尔。