为了获得自由，弗朗西斯在马德里条约中将勃艮第割让给查理，并放弃了对纳瓦拉的亨利二世的支持。

然而，在被释放后，弗朗西斯让巴黎高等法院宣布条约无效，理由是该条约是在胁迫下签署的。

法国随后加入了由教皇克莱门特七世与英格兰国王亨利八世、威尼斯人、佛罗伦萨人和米兰人组成的康涅克联盟，目的是抵抗帝国对意大利的统治。

在随后的战争中，查理在1527年洗劫罗马，并几乎将教皇克莱门特七世囚禁。

这阻止了教皇取消亨利八世与查理姑母阿拉贡的凯瑟琳的婚姻，因此亨利最终与罗马决裂，导致了英国宗教改革。

在其他方面，这场战争的结果则并不明确。

1529年的康布雷条约（因查理的姑母与弗朗西斯的母亲参与谈判而被称为“女士和平”）中，弗朗西斯放弃了对意大利的要求，但保留了对勃艮第的控制。

1536年，第三次战争爆发。

弗朗切斯科二世·斯福尔扎去世后，查理将他的儿子菲利普安插在米兰公国，尽管弗朗西斯声称对其拥有权利。

此次战争同样没有明确的胜负。

弗朗西斯未能征服米兰，但他成功占领了查理的盟友萨伏伊公爵查理三世的大部分领土，包括其首都都灵。

1538年在尼斯签订的基于“现状”的停战协议结束了战争，但仅维持了短暂的和平。

战争于1542年重启，弗朗西斯此时与奥斯曼帝国苏丹苏莱曼一世结盟，而查理再次与亨利八世结盟。

尽管法奥联合舰队占领了尼斯，法国未能向米兰推进，而查理亲自领导的英帝联合军对北法的入侵虽然取得了一些成功，但最终被放弃，导致1544年又一次的和平和战前现状的恢复。

1551年，弗朗西斯的儿子和继任者亨利二世与查理之间的最后一场战争爆发。

亨利在洛林早期取得了成功，夺取了梅斯，但法国在意大利的攻势失败。

查理在战争中途退位，将战争的进一步指挥交给他的儿子菲利普二世和他的兄弟神圣罗马帝国皇帝斐迪南一世。